Generan por primera vez una leucemia linfoblástica aguda T humana ‘in vivo’

Investigadores españoles han generado con éxito el primer modelo de leucemia linfoblástica aguda T humana in vivo, que ha permitido identificar una proteína necesaria en los procesos iniciales de la generación de la leucemia y posteriormente implicada en su propagación. El hallazgo supone un importante avance en el conocimiento de la patogénesis de este tipo de leucemia, de gran relevancia para el diseño de nuevas estrategias inmunoterapéuticas.

El timo es el órgano donde se inicia la transformación oncogénica de las células que generan la leucemia aguda de células T. / UAM

La leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) es un tumor agresivo que representa el 10-15% de las LLA pediátricas y el 25% de las adultas. A pesar de que los protocolos de quimioterapia intensiva han mejorado notablemente el pronóstico de los pacientes en los últimos años, las altas tasas de recaídas representan todavía un importante problema clínico.

En consecuencia, es urgente desarrollar estrategias terapéuticas nuevas, efectivas y seguras que permitan eliminar a las células iniciadoras de la leucemia (LIC), responsables de las recaídas, con el fin de mejorar la esperanza de vida de los pacientes.

Para identificar y eliminar a las LICs, es necesario conocer las alteraciones moleculares que determinan su aparición en momentos tempranos de la patogenia de la enfermedad. Este objetivo representa una tarea difícil, ya que tales alteraciones no pueden estudiarse retrospectivamente en los pacientes, por lo que es importante disponer de modelos experimentales que recapitulen el proceso de generación de la leucemia humana.

Ahora, un trabajo realizado en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO), centro mixto de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el CSIC, dirigido por María Luisa Toribio, ha conseguido por primera vez la generación de una leucemia LLA-T humana en ratones inmunodeficientes trasplantados con progenitores hematopoyéticos humanos procedentes de sangre de cordón umbilical, en los que se expresó una forma oncogénica del receptor NOTCH1.

El estudio contó con la colaboración de investigadores de los Hospitales Universitarios de La Princesa y La Paz de Madrid, la UAM, la Universidad de Barcelona, la Universidad de Amsterdam y la Universidad de Harvard.

El nuevo modelo

El modelo reproduce in vivo las diversas etapas de la patogénesis de la LLA-T humana, y demuestra que la molécula de adhesión CD44 es una diana transcripcional de NOTCH1 que se induce en las células preleucémicas y controla su injerto en la médula ósea (MO) y la posterior generación y progresión de una LLA-T agresiva, que infiltra los órganos linfoides y el cerebro como ocurre en los pacientes.

Mediante el empleo de estrategias inmunoterapéuticas, utilizando anticuerpos monoclonales (mAb), el estudio pone de manifiesto la función esencial de CD44 en el establecimiento de interacciones entre las células pre-leucémicas y el nicho de la MO, cruciales para mantener la actividad LIC y la progresión de la enfermedad.

El beneficio terapéutico, observado tras la administración de los mAbs anti-CD44 en ratones trasplantados con leucemias LLA-T primarias, subraya la importancia del eje NOTCH1 / CD44 en la patogenia de la LLA-T y representa una prometedora estrategia terapéutica para evitar las recaídas de los pacientes.


Referencia bibliográfica:

Marina García-Peydró, Patricia Fuentes, Marta Mosquera, María J. García-León, Juan Alcain, Antonio Rodríguez, Purificación García de Miguel, Pablo Menéndez, Kees Weijer, Hergen Spits, David T. Scadden, Carlos Cuesta-Mateos, Cecilia Muñoz-Calleja, Francisco Sánchez-Madrid y María L. Toribio. 'The NOTCH1/CD44 axis drives pathogenesis in a T cell acute lymphoblastic leukemia model'. The Journal of Clinical Investigation. DOI: 10.1172/JCI92981.

Fuente: UAM