Investigadores españoles han presentado hoy el primer tratamiento contra las metástasis cerebrales que ataca el ambiente del tumor. Está basado en una sustancia natural llamada silibinina y su ensayo preliminar ha sido un éxito en 18 pacientes: el 75% reaccionó positivamente y sin efectos secundarios. Los autores insisten en que no cura el cáncer, pero sí aumenta la supervivencia.
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| La imagen muestra células metastáticas en el cerebro (en verde) rodeadas por astrocitos reactivos (en blanco). Algunos de ellos tienen la vía de STAT3 activada (núcleo en rojo). Los astrocitos reactivos con STAT3 activo ayudan a las células tumorales a crecer y desarrollarse en el cerebro modificando la inmunidad local. / CNIO |
El gran problema actual del cáncer es la metástasis, que se produce cuando las células salen del tumor primario y empiezan a diseminarse a otros órganos. Hoy la tasa de muerte asociada a la enfermedad se explica principalmente por esta causa. Esto es así porque normalmente las terapias van dirigidas al tumor original y las metástasis no siempre responden de la misma forma.
La metástasis cerebral es uno de los grandes retos de la oncología al ser considerada ‘intratable’ en la mayoría de los pacientes. Se estima que entre el 10% y el 40% de los tumores primarios genera metástasis en el cerebro, lo que empeora su pronóstico.
Ahora, un nuevo estudio publicado en Nature Medicine muestra cómo la administración en pacientes con este tipo de lesiones en el cerebro de silibinina –una sustancia natural que se encuentra en el cardo mariano– reduce las lesiones sin causar efectos indeseados.
Manuel Valiente, jefe del grupo de Metástasis Cerebral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha liderado este ensayo preliminar, de uso compasivo, que supone una prueba de concepto de que este compuesto podría ser una nueva alternativa para tratar la metástasis cerebral.
“No tenemos las mismas estrategias para atacar la metástasis que para abordar el tumor primario”, explica a Sinc Valiente. “Con este terapia hemos demostrado que podemos tratar con éxito cualquier tipo de metástasis cerebral, independientemente del tumor inicial que la generó”, añade.
De momento, los avances en su tratamiento son escasos y se siguen tratando con cirugía o radioterapia. Es cierto que en los últimos años han aparecido algunas alternativas dentro de las terapias dirigidas o la inmunoterapia, pero el porcentaje de pacientes que se puede beneficiar de ellas es del 20% en el mejor de los casos.
“En muchas ocasiones se ha considerado el cerebro como un santuario para la metástasis porque muchos de los medicamentos que tenemos hasta ahora no pueden entrar. Una vez que la célula metastásica ha llegado allí, el tratamiento es complicado”, apunta Valiente.
El ‘truco’ para crecer en el cerebro
El trabajo del CNIO abre una nueva vía. En él los investigadores han analizado cómo una célula de cáncer de pulmón, mama o melanoma es capaz de crecer en uno de los órganos más diferentes respecto a su composición y función, como es el cerebro. La hipótesis es que estas células necesitan un mecanismo de adaptación para colonizar.
“Debe haber un proceso de adaptación de esa célula cancerígena para crecer en un ambiente que es tan diferente”, subraya Valiente. Mientras que en los estadios más iniciales de la metástasis el cerebro todavía no se ha modificado, en las fases más avanzadas se han alterado diferentes componentes, como los astrocitos, que son células del sistema nervioso central.
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| Grupo de Metástasis Cerebral del CNIO, liderado por Manuel Valiente (primero por la izquierda). / CNIO |
“De una manera sencilla, la célula cancerígena ‘engaña’ al astrocito para que favorezca su crecimiento”, afirma Valiente. “Hemos testado qué valor tendría cortar esa ‘ayuda extra’ que le proporcionan los astrocitos alterados y hemos visto que cuando ‘apagamos’ ese cambio, la célula cancerígena empieza a sufrir. De hecho hay una reducción de la metástasis”.
Tal y como muestra este trabajo, la activación del gen STAT3 –muy ligado al desarrollo del cáncer– ocurre de manera notable en estos astrocitos reactivos. Cuando se elimina el gen de esos astrocitos, la viabilidad de las metástasis en el cerebro se ve comprometida. A partir de ahí, el grupo de Valiente utilizó una nueva estrategia de cribado de fármacos desarrollada por ellos mismos y denominada METPlatform.
Esta herramienta analiza el comportamiento de cientos de compuestos de manera simultánea sobre las células metastáticas. Así los expertos vislumbraron la eficacia de la silibinina, cuya capacidad antitumoral había sido establecida previamente por Joaquim Bosch, del Instituto Catalán de Oncología (ICO) de Girona y autor también de este estudio.
“En 2016 reportamos respuestas cerebrales en dos pacientes sin más opciones de tratamiento al recibir silibinina, pero desconocíamos cómo funcionaba. Gracias a este nuevo trabajo hoy entendemos su mecanismo de acción en el cerebro”, indica Bosch.
Resultados favorables, pero con cautela
Los expertos primero consiguieron resultados exitosos bloqueando el gen con silibinina en ratones y luego llevaron a cabo un pequeño estudio en 18 pacientes con carcinoma de pulmón y metástasis cerebrales en los que se autorizó el uso compasivo de este fármaco en combinación con el tratamiento estándar.
El 75% reaccionó positivamente a nivel de las metástasis cerebrales, tres de ellos (20%) mostraron una respuesta total y 10 (55%) una respuesta parcial. La supervivencia media se situó en 15,5 meses mientras que en el grupo control fue de cuatro meses.
“Tras los buenos resultados obtenidos, ahora queremos hacer un ensayo clínico más grande para confirmar estos resultados en más pacientes de una manera controlada”, puntualiza Valiente, que se mantiene cauto al respecto. Los investigadores llevan meses intentando ponerlo en marcha pero no han encontrado la financiación necesaria para hacerlo.
“El objetivo es que el cáncer deje de ser una enfermedad mortal y eso pasa por controlar la metástasis. Pero hay que ser conscientes de que aunque alargamos la supervivencia del paciente, aún no curamos el cáncer”, puntualiza Valiente.
En el futuro, los científicos pretenden analizar si estos resultados se podrían usar en otro tipo de patología que afecte al cerebro, ya que muchas de las enfermedades neurodegenerativas –como alzhéimer o párkinson– han descrito este tipo de astrocito.
Referencia bibliográfica:
Manuel Valiente et al.: STAT3 labels a subpopulation of reactive astrocytes required for brain metastasis. Nature Medicine, 11 de junio de 2018. DOI: 10.1038/s41591-018-0044-4
Esta investigación se ha financiado gracias a fondos del Ministerio de Economía, Industria y Competitividad, Melanoma Research Alliance, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), Pfizer, Meda Pharma, Familia Armangué, Fundación “la Caixa” y el Programa Fulbright.
Fuente: Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)
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