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| Interacción en las células entre el receptor de andrógenos y la chaperona Hsp70 (en rojo). En azul se muestran los núcleos de las células / Xavier Salvatella, IRB Barcelona |
Una investigación liderada por investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y publicado en Nature Communications indica que la chaperona Hps70 –implicada
en la estabilización de proteínas en estados de plegamiento
parcial– puede ser una atractiva diana terapéutica para el tratamiento
de la enfermedad de Kennedy, una enfermedad neuromuscular rara, y del cáncer de próstata resistente a castración.
La enfermedad
de Kennedy está causada por una mutación en el receptor de andrógenos.
Este receptor actúa como sensor de testosterona, detectando los niveles
de esta hormona y activando así los genes responsables de los caracteres
masculinos. Pero en pacientes con esta enfermedad, el receptor mutado cambia de estructura,
como demostró este mismo laboratorio en otro trabajo recientemente
publicado en la misma revista, y forma agregados que dañan las células
musculares y provocan atrofia muscular.
Las chaperonas Hsp40 y Hsp70 se unen fuertemente a una región del receptor muy propensa a formar agregados tóxicos
Uno de los mecanismos que evitan la formación de agregados de proteínas tóxicos son las chaperonas,
unas proteínas que se unen a otras proteínas para ayudar a su correcto
plegamiento, ensamblaje y transporte, así como regular su degradación.
“Sin embargo, desconocíamos el papel de las chaperonas en la regulación
de la actividad, concentración celular y solubilidad del receptor de
andrógenos”, comenta el investigador ICREA Xavier Salvatella, jefe del Laboratorio de Biofísica Molecular del IRB Barcelona.
Mediante
el uso de una sofisticada técnica biofísica, la resonancia magnética
nuclear, y experimentos con cultivos de células humanas, los
investigadores descubrieron que las chaperonas Hsp40 y Hsp70 se
unen fuertemente a una región del receptor muy propensa a formar
agregados tóxicos. Esta interacción entre las chaperonas y el receptor
de andrógenos evita la formación de agregados y facilita su degradación.
Para
confirmar si el aumento de la actividad de estas chaperonas podría
disminuir la formación de agregados tóxicos y ser de utilidad para el
tratamiento de la enfermedad de Kennedy, se llevaron a cabo experimentos
en modelos de ratón en colaboración con los laboratorios de los
Profesores Jason E. Gestwicki y Andrew P. Lieberman de la Universidad de
California en San Francisco y la Universidad de Michigan,
respectivamente.
“Los resultados obtenidos en ratones indicaron
que, efectivamente, compuestos que activan Hsp70 disminuyen la formación
de agregados”, dice Salvatella. “Por tanto, la
chaperona Hsp70 representa una posible diana terapéutica para
tratamientos de la enfermedad de Kennedy”, continua.
En busca de un tratamiento para el cáncer de próstata incurable
El cáncer de próstata resistente a la castración es incurable y responsable de unas 30.000 muertes al año en Europa
Los resultados también pueden ser de utilidad en la búsqueda de un tratamiento contra el cáncer de próstata resistente a la castración, el estadio más avanzado de este tipo de cáncer, actualmente incurable y responsable de unas 30.000 muertes al año en Europa.
El
lugar en el que se unen Hsp40 y Hsp70 en el receptor de andrógenos no
está alterado en las células resistentes a los tratamientos existentes,
por lo que estas chaperonas también podrían ser una diana terapéutica
para tratar este cáncer.
Además de las colaboraciones con la
Universidad de California en San Francisco y la Universidad de Michigan,
el estudio ha contado con la participación de la Universidad de
Florencia y la Universidad de Barcelona, donde han sido realizados los
ensayos de resonancia magnética nuclear.
El estudio ha contado con
la financiación del Consejo Europeo de Investigación (ERC, por sus
siglas en inglés), El Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades
(antes MINECO), Obra Social ”La Caixa”, AGAUR y la Fundació La Marató de
Tv3.
Referencia bibliográfica:
Bahareh Eftekharzadeh, Varuna C. Banduseela, Giulio Chiesa, Paula Martínez-Cristóbal, Jennifer N. Rauch, Samir R. Nath, Daniel M.C. Schwarz, Hao Shao, Marta Marin-Argany, Claudio Di Sanza, Elisa Giorgetti, Zhigang Yu, Roberta Pieratelli, Isabbella C. Felli, Isabelle, Brun-Heath, Jesús García, Ángel R. Nebreda, Jason E. Gestwicki, Andrew P. Lieberman and Xavier Salvatella. "Hsp70 and Hsp40 inhibit an inter-domain interaction necessary for transcriptional activity in the androgen receptor". Nature Communications (2019) DOI: 10.1038/s41467-019-11594-y
Bahareh Eftekharzadeh, Varuna C. Banduseela, Giulio Chiesa, Paula Martínez-Cristóbal, Jennifer N. Rauch, Samir R. Nath, Daniel M.C. Schwarz, Hao Shao, Marta Marin-Argany, Claudio Di Sanza, Elisa Giorgetti, Zhigang Yu, Roberta Pieratelli, Isabbella C. Felli, Isabelle, Brun-Heath, Jesús García, Ángel R. Nebreda, Jason E. Gestwicki, Andrew P. Lieberman and Xavier Salvatella. "Hsp70 and Hsp40 inhibit an inter-domain interaction necessary for transcriptional activity in the androgen receptor". Nature Communications (2019) DOI: 10.1038/s41467-019-11594-y
Fuente: IRB Barcelona
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