Un equipo internacional dirigido por investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha descubierto un nuevo tipo de fármaco con un potente efecto antitumoral en modelos animales de cáncer colorrectal y melanoma. Varias compañías se han interesado en el compuesto para estudiar sus posibles aplicaciones como terapia antitumoral en humanos. Los resultados del estudio se publican en la revista Cancer Cell.
El equipo de investigación liderado Piero Crespo del Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria (IBBTEC) ha descubierto el mecanismo que regula el tipo de movimiento de las células tumorales, un proceso que está mediado por la proteína RasGRF, cuya ausencia provoca que las células aumenten su capacidad invasiva. El estudio, que aparece publicado en el último número de la revista “Nature Cell Biology”, revela que la acción de esta biomolécula convierte el movimiento elongado de dichas células en movimiento ameboide, un cambio que “les confiere mayor capacidad de invasión y metástasis”, asegura el responsable del trabajo, el investigador del CSIC en el IBBTEC Piero Crespo.
Aunque los motivos por los que una célula cambia su forma de desplazarse no se conocen todavía, el equipo de Piero Crespo ha descubierto que altos niveles de RasGRF inhiben las funciones de la enzima Cdc42, lo que mantiene el movimiento elongado de las células. Por el contrario, cuando la proteína no está presente, la Cdc42 se hiperactiva y dicha actividad provoca la transformación del movimiento elongado en ameboide.
El movimiento elongado se basa en una morfología celular alargada, en el que la célula emite prolongaciones de su propia estructura que se anclan al medio y arrastran al resto de la célula. Por su parte, en el movimiento ameboide, la célula mantiene su estructura circular y se desplaza de forma similar a como “lo hacen las cadenas de un tanque”, explica Crespo. Según el investigador, “este movimiento es más rápido que el elongado y más eficaz a la hora de desplazarse por el medio en el que se desenvuelven las células, ya que les confiere una mayor capacidad para sortear obstáculos, como macromoléculas y estrecheces que pueden presentarse en el espacio extracelular”.
Las células tumorales presentan ambos tipos de movimiento y, de hecho, trabajos previos habían demostrado que “aquellos con mayor cantidad de células con desplazamiento ameboide son los más agresivos”. También se había observado que la proteína RasGRF está ausente en los tumores más virulentos, hechos que han guiado al equipo del IBBTEC para descubrir que es esta misma proteína la que modula el cambio de movimiento.
El hallazgo, en el que han colaborado investigadores del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres (Reino Unido), revela el mecanismo molecular por el que se regula la capacidad invasiva de “un tumor tan agresivo y tan difícil de tratar como el melanoma” y, gracias a ello, en el futuro “se sabrá dónde apuntar en la búsqueda de nuevas dianas moleculares para tratar este tipo de tumores”.
Las compañías farmacéuticas llevan 25 años buscando moléculas que puedan inhibir la actividad de alguno de los componentes de dicha ruta para atajar la proliferación de células tumorales. “Fruto de esa investigación son una serie de fármacos utilizados actualmente en el tratamiento de varios tipos de tumores, con efectos menos exitosos de los que cabía esperar”, señala el investigador.
La estrategia diseñada por el equipo de Crespo es muy diferente: no busca inhibir la actividad de los componentes sino hallar un compuesto que rompa el flujo de señales por la ruta RAS-ERK, desacoplando interacciones moleculares en algún punto clave de la cadena de transmisión. Esto es lo que logra la molécula DEL-22379, que evita la asociación (dimerización) entre dos proteínas ERK.
En estos momentos, el CSIC trabaja en la patente de derivados de DEL-22379. Diversas compañías se han interesado en el compuesto para determinar si dicho compuesto, o sus derivados mejorados, pueden ser utilizados como terapia antitumoral en humanos.
Sin embargo, Crespo es cauto: “el 80% de los compuestos antitumorales descubiertos fracasa en el paso de animales de laboratorio a humanos”. “No obstante, aunque así fuese, la importancia de este hallazgo reside en el concepto, mucho más que en el compuesto en sí”, explica.
“Hay centenares de interacciones proteína-proteína con potencial de ser utilizadas como dianas antitumorales. Esperamos que nuestro trabajo sirva de inspiración para que otros científicos se interesen en otras interacciones de este tipo en la búsqueda de nuevos abordajes para combatir el cáncer”. “Hemos abierto un nuevo camino”, concluye.
Referencia bibliografíca:
Ana Herrero, Adán Pinto, Paula Colón-Bolea, Héctor G. Palmer, Adam Hurlstone, Piero Crespo. "Small Molecule Inhibition of ERK Dimerization Prevents Tumorigenesis by RAS-ERK Pathway Oncogenes". Cancer Cell. Doi: 10.1016/j.ccell.2015.07.001
Fuente: CSIC
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